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[바이오스펙테이터] 아밀로이드 타깃 20년 AD 신약개발, 왜 실패했는가?
언론사 관리자 날짜 2018.04.17

[실패 거듭하는 CNS 신약개발④] '아밀로이드 가설'의 종말이라고?...바이오젠의 '아두카누맙' 제넨텍/로슈의 '크레네주맙' 등 임상3상 진행 신약 후보물질과 다중타깃, 특정 유전자변이 등 차별화된 방법으로 새롭게 신약개발에 나선 약물들로 본 시사점

'아밀로이드 가설(amyloid cascade hypothesis)'은 끝났다는 말이 나왔다. 지난 20년간 아밀로이드를 겨냥한 약물이 임상에서 연이어 실패했기 때문이다. 아밀로이드 결합 항체, BACE 저해제, RAGE 저해제 등 시도한 종류만 해도 매우 다앙했다. 알츠하이머병의 병리원인이라고 생각한 아밀로이드를 제거하더라도 대규모 임상에서 유의미한 차이를 확인하지 못했기에, 애초에 치료타깃이 잘못됐다는 해석도 나왔다. 업계는 차세대 타깃으로 눈길을 돌리고 있지만 상황은 나아지고 있지 않다. 그런데 여기서 한가지 의문점이 생긴다. 이제까지 임상실패 결과로 볼 때 정말 아밀로이드 가설이 틀렸다고 얘기할 수 있을까? 다른 타깃은 어땠을까. 세로토닌 수용체, 신경염증, 대사, PDE (phosphodiesterase)를 타깃하는 후보물질도 대규모 임상3상에서 모두 실패하고 만다. 사실상 이제까지 알츠하이머병 치료제로 임상에서 성공한 예는 없으며 성공률은 0%다. 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer) 박사가 어거스티디(Auguste D)의 사후뇌조직에서 특징적으로 나타내는 병리단백질을 기준으로 알츠하이머병 처음 규명된 것은 1907년. 이후 100년 이상이 지났지만 환자를 치료할 방법이 없다는 점은 달라지지 않았다.

지난 16일 현재 미국 임상정보사이트(clinicaltrials.gov)에 현재 알츠하이머병 환자를 대상으로 임상개발을 진행하고 있는 아밀로이드 약물은 총 157건, 이중 임상3상 단계는 20건이다. 임상3상은 바이오젠, 로슈(제넨텍), 일라이릴리 등의 글로벌 파마가 주도하고 있다. 그러면 천문학적인 임상비용이 들어감에도 불구하고 빅파마 아밀로이드 약물개발 계속하는 이유는 뭘까. 또 새롭게 아밀로이드를 타깃하는 바이오텍들은 어떤 차별성을 갖고 도전하고 있을까.

아밀로이드, 알츠하이머병의 시작(trigger)

아밀로이드는 다양한 병리단백질 중 알츠하이머병 환자에서 나타나는 가장 특징적인 단백질로 알츠하이머병을 진단하는 1차적인 바이오마커다. 예를 들어 알츠하이머병 환자에서 질환의 심각성을 대변하는 타우는 진행성핵상마비(PSP, Progressive Supranuclear Palsy), 전두측두엽치매(FTD, frontotemporal dementias) 등의 다양한 퇴행성뇌질환에서 발현되는 병리인자다. 타우병리증상(tau pathology)이라고 명명되는 범위다.

아밀로이드 가설에 따르면 아밀로이드를 원인으로 알츠하이머병이 시작된다. 아밀로이드의 전구체는 세포막에 존재하는 APP(Amyloid precursor protein)로 원래는 신경세포 성장∙자가수선에 관여하는 단백질로 기능을 다하면 분해돼 없어진다. 그러나 BACE1(β-secretase)에 의해 잘리게 되면 Aβ40, Aβ42 등 monomer가 서로 응집돼 독성을 띄는 oligomer, fibrils, plaque를 형성하면서 문제가 시작된다. 아밀로이드 플라크는 뉴런사이에 존재해 세포 간의 신호전달을 방해, 정상적인 기능을 망가뜨리게 된다. 또한 독성을 가져 면역반응을 일으키는데 이때의 염증반응으로 신경세포가 손상을 입고 세포사멸이 일어나게 된다. 이밖에도 아밀로이드는 타우의 인산화를 촉진해 타우병리증상을 일으킨다. 미세소관(microtubule)을 안정화하는 역할을 하던 타우가 떨어져 나오면서 신경세포의 axon이 망가지고 신경전달이 비정상화되면서 신경세포는 사멸에 이르게된다. 병리학적인 타우는 다른 뉴런으로 전파(propagation)되며 뇌 전체로 퍼져나간다.

최근 신경염증 타깃으로 가장 주목받는 TREM2와 독성 아밀로이드의 직접적인 상호작용도 보고됐다. TREM2는 뇌속 면역세포인 미세아교세포(microglia)의 표면에 발현하는 수용체다. 미세아교세포는 뇌속 쓰레기를 제거하는 역할을 한다. 때문에 최근 TREM2를 활성화해 독성 단백질을 제거하려는 약물이 개발되고 있다. TREM2에 결합하는 리간드로 지질(lipids), ApoE가 알려져 있었지만 알츠하이머병과 미세아교세포와의 직접적인 연결성은 밝혀지지 않았다. 그런데 연구결과에서 흥미롭게도 독성을 띄는 올리고머가 TREM2 수용체와 직접적인 상호작용을 한다는 것이 새롭게 보고됐다. 기존에 알려진 아밀로이드 올리고머 수용체인 CD36, RAGE와 TREM2에 대한 결합력을 비교했을때, TREM2에 대한 결합력이 나노몰(nM) 수준으로 가장 높았다(Kd=12.7). 반면 아밀로이드 모노머(monomer)는 TREM2에 거의 결합하지 않았다. 즉 독성을 띄는 아밀로이드가 타우 뿐만 아니라 염증반응을 가속화한다는 직접적인 증거다.

이러한 연구결과에 더불어, 학계에서도 독성 아밀로이드가 알츠하이머병의 주요 병리기전을 야기하는 유발자라는 데는 큰이견이 없어 보인다. 아밀로이드를 치료타깃에서 완전히 배제할 수 없는 이유다.

아밀로이드는 왜 실패했는가?

그렇다면 아밀로이드를 겨냥하는 신약 후보물질이 20년 넘는 기간동안 실패한 이유는 뭘까? 알츠하이머병 치료에서 가장 중요한 것은 타이밍이다. 암질환에서 환자에 약물을 투여하는 경우를 생각해본다면 치료제를 선별하는 기준은 암종, 이전 환자가 받은 치료법, 종양이 가진 유전적변이(바이오마커), 종양크기 등이 고려될 것이다. 반면 알츠하이머병 환자에 약물투여시 고려해야되는 요소는 환자나이(80살 이상의 경우 알츠하이머병 비특이적인 다양한 병리인자가 발현한다), 병기단계, 뇌에 축적된 독성물질의 종류, 병을 가속화하는 특정 유전자변이를 가지고 있는가의 여부가 중요해진다. 모두 시간에 따라 달라지는 요소다.

이제까지 임상에 실패했던 이유는 임상승인 기준인 인지기능 개선이라는 목표에 도달하기 위해, 아밀로이드 타깃 약물이 치료효능을 발휘할 수 있는 범위가 극히 한정적이었기 때문으로 보여진다. 좀 더 자세히 얘기하자면 임상승인을 받기 위해서는 인지기능 개선효과가 있어야 한다. 그러나 실제 인지저하가 보이는 prodromal, mild, moderate 단계가 된 시점에서는 아밀로이드가 상당히 축적된 시점이기 때문에 아밀로이드 타깃이 알츠하이머병을 치료하기엔 너무 늦은 경우가 대부분이었다.

그 예로 최근 임상실패를 발표한 머크의 ‘베루베세스타트(verubecestat)’와 릴리의 ‘솔라네주맙(solanezumab)’을 보자. 사실 머크의 베루베세스타트는 이미 지난해 EPOCH 임상2/3상에서 실패했던 약이다. EPOCH 임상은 mild~moderate 알츠하이머병 환자가 그 대상이었다. 이어진 APECS 임상2/3상은 그보다 초기단계에 있는 prodromal 알츠하이머병 환자를 대상으로 했지만, 임상은 또다시 실패했다. 베루베세스타트 보다 먼저 시작해 지난해 완전한 임상종료를 알린 릴리의 솔라네주맙도 2009년 시작 당시엔 MMSE 16~26의 환자가 임상에 참여했다. 임상3상에서 실패했지만 릴리는 통계적으로 앞단의 환자들에서 인지기능 향상 가능성을 찾았다. 이후 릴리는 mild 단계의 환자에서 다시 임상을 진행했지만 임상적 유의성에 도달하지 못했다. 그러면 이들 약물은 희망이 없는걸까? 학계와 산업은 아밀로이드가 본격적으로 축적되기 전, 더 앞단의 환자에서 임상진행을 해야된다고 피력하고 있다.

인지손상이 없는 알츠하이머병 고위험군에서 알츠하이머병 예방을 테스트한 시도도 있었다. 다케다-진판델이 총 3500명의 APOE, TOMM40 유전자 바이오마커를 가진 정상인에서 당뇨병약인 피오글리타존(PPAR-γ agonist)을 투여시 경미한 인지장애(MCI) 발병을 지연시킨다는 것을 증명하기 위한 임상을 진행했으나, 성공하지 못했다.

알츠하이머병 치료제 개발을 위한 다양한 노력들...

문제는 더 초기의 환자로 임상대상을 옮겨갈수록 인지저하가 거의 보이지 않는다는 점이다. 임상승인 기준이 바이오마커가 아닌 증상이었기 때문에 실제 뇌속에 변화가 있더라도 증상적인 차이는 보지 못했던 것이다. 인지기능 외에 다른 약물효능을 평가할 다른 기준이 필요한 게 아닐까라는 의문이 드는 대목이다.

이러한 상황을 해결하기 위해 규제당국도 나섰다. 올해 2월 FDA, EMA는 무증상(asymptomatic) 환자에 대해서 바이오마커를 기준으로 한 약물에 대한 임상을 승인하겠다는 입장을 발표했다. 동일선상으로 미국 NIA-AA는 증상이 아닌 아밀로이드와 타우의 바이오마커를 기반으로 알츠하이머병을 정의하는 연구 프레임웍을 제시했다. 아밀로이드가 치료타깃을 넘어 진단기준으로 권고되고 있다. 아밀로이드가 축적된 뇌가 알츠하이머병이라면, 아밀로이드를 제거하는 약물이 치료제로서 작용할 기전적 근거가 되는 셈이다. 물론 일련의 얘기들이 아밀로이드가 확실한 치료타깃라는 것은 아니다. 임상에서 아밀로이드 계열약물로 아밀로이드를 제거하는 것이 뇌에서 아밀로이드 바이오마커(아밀로이드 PET, CSF의 Aβ42 농도)에 영향을 주고, 나아가 타우병리도 개선한다는 사실은 입증되야할 부분이다. 다만 규제당국과 학계는 알츠하이머병 치료제 개발을 위해 꾸준히 노력하고 있다는 점을 강조하고 싶다.

그러면 현재 임상개발을 진행하고 있는 빅파마는 이러한 난점을 어떻게 해결하고 있을까? 크게 3가지 전략으로 첫째 임상개발시 병리단백질 바이오마커를 기반으로 특정 환자군을 선정한다. 가장 일반적으로 사용되는 기준은 아밀로이드 PET 양성인 환자를 스크리닝하는 것이다. 이러한 방식이 더욱 중요한 이유는 실제 전문의로부터 알츠하이머병이라고 진단받는 환자의 사후조직을 살펴보면 30%는 알츠하이머병 아니다. 이들 환자에게서는 아밀로이드가 발견되지 않는다. 아밀로이드를 타깃하는 약물이 아밀로이드가 축적된 70%의 환자를 스크리닝해, 올바른 환자에 약물을 투여하기 위한 시도다. 둘째, APOE4, TOMM40, PSEN1, PSEN2와 같이 알츠하이머병 고위험군으로 알려진 특정 유전자변이를 가진 환자를 리크루트하는 방법이다. 셋째는 임상프로토콜이다. 알츠하이머병은 다른 질환과 비교해 병기진행이 느리고 임상적 효능을 평가하는 지표가 주관적이기 때문에, 각각의 환자에서 객관적인 변화를 입증하기 위해 기준선(baseline)을 길게잡고 이후 투약기간을 기본 1~2년, 이후에도 5년이상의 기간까지 환자를 지속적으로 모니터링한다. (이 부분에 대해서는 뒤에 기술할 아두카누맙의 임상1b상 프로토콜을 참고하면 된다).

이밖에도 최근 등장하는 개념으로 암질환과 같이 알츠하이어병에서도 하나의 타깃이 아닌 다중타깃(multi-target)을 겨냥해야된다는 목소리가 커지고 있다. 뇌로 가는 항체비율을 높이기 위해 혈뇌장벽(BBB)을 투과하는 플랫폼이 개발되고 있다. 그밖에도 기존의 방식이 아닌 AAV, 핵신치료제, 줄기세포치료제 로 접근하는 등 다양한 시도가 있다.

아두카누맙, 임상1b상서 아밀로이드 플라크 20~30% 감소

현재 아밀로이드를 타깃하는 약물 중 가장 주목받고 있는 신약 후보물질은 바이오젠의 '아두카누맙(aducanumab, BII037)'이다. 아두카누맙은 그 태생부터가 독특하다. 아두카누맙은 건강한 노인환자로부터 유래한 B세포 라이브러리에서 응집형 아밀로이드에 결합력을 가진 항체를 발굴한 것으로 Neurimmune의 Reverse Translational Medicine(RTM) 플랫폼을 이용했다. 이에 따라 아두카누맙은 면역세포의 수용체와 직접적으로 상호작용하는 에피토프(conformational epitope)를 가진다. 다른 항체와 다른점이다. 아두카누맙은 아미노산의 3-6 서열을 인지, 병리원인인 올리고머(soluble oligomer)와 비용해성 피브릴(insoluble fibrils) 형태에 결합한다. 뇌에서 아두카누맙은 어떻게 작용할까? 아두카누맙은 IgG 기반의 항체로, 바이오젠은 쥐모델에서 아밀로이드에 결합한 아두카누맙의 Fcγ를 미세아교세포가 인지해 플라크를 제거하는 것을 확인했다. 실제 임상에서 환자 뇌의 플라크 축적이 줄어들 수 있는 기전으로 제시되는 데이터다.

임상1b상 결과를 보기전 먼저 임상프로토콜을 살펴보자. PRIME 임상1b상은 총 165명의 prodromal~mild 단계의 알츠하이머병 환자(MMSE: 24~30)를 대상으로 진행됐다. 4주마다 총 52주 동안 약물이 투약되는 플라시보-컨트롤 기간(Placebo-controlled period)을 가졌다. 이후부터는 플라시보 스위치(placebo switchers)와 지속그룹(continuers)으로 나뉘어 1, 2년 동안 투약되는 LTE(long-term extension) 기간을 거쳤다. 이후 LTE는 경우에 따라 3~6년 동안 지속한다. 약물투여에 따른 변화를 보기위해서 MRI, 아밀로이드PET 촬영을 했으며 인지기능이 평가됐다.

▲PRIME 임상1b상 프로토콜, 바이오젠

▲PRIME 임상1b상 프로토콜, 바이오젠 'CTAD(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 2017' 발표자료

PET 촬영을 통해 임상1b상에서 아밀로이드 바이오마커를 확인했을 때, 26주부터 3, 6,10mg/kg을 투여한 환자에서 아밀로이드의 유의미한 감소가 확인됐다. 투약후 110주가 된 시점에서 기준선 대비 농도-의존적으로 20~30%의 아밀로이드 플라크가 제거됐다. 인지기능을 평가하는 MMSE 테스트에서는 10mg/kg을 투여한 그룹에서만 투약후 52주부터 플라시보 대비 유의미한 차이가 나타났다. 164주가 된 시점에서 MMSE 수치의 감소정도가 플라시보 대비 3.88(10mg/kg, N=30), 3.15(3mg/kg, N=29), 1.63(1mg/kg→3mg/kg, n=26)으로 작았다. 반면에 -0.98(6mg/kg, N=28)으로 플라시보 보다 악화된 그룹도 있었다. 다른 인지기능 테스트인 CDR-SB 테스트에서는 유의미한 변화가 확인되지 않았다.

▲시간에 따른 아밀로이드 축적량 비교, 바이오젠

▲시간에 따른 아밀로이드 축적량 비교, 바이오젠 'CTAD(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 2017' 발표자료

▲시간에 따른 인지기능(MMSE) 변화, 바이오젠

▲시간에 따른 인지기능(MMSE) 변화, 바이오젠 'CTAD(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 2017' 발표자료

아밀로이드 플라크를 제거하는 효과에도 불구하고 아두카누맙이 약물로서 가진 가장 큰 허들은 부작용이다. 바이오젠은 총 53명의 55~85세(평균 67.7세)의 mild~moderate 단계의 알츠하이머병 환자(MMSE: 14~26)를 대상으로 임상1상을 진행했다. 임상1상은 약물 안전성, 내약성을 평가하기 위해 설계됐으며 아두카누맙은 0.3, 1, 3, 10, 20, 30, 60mg/kg이 투여됐다. 고용량 투여군에서는 알츠하이머병 고위험군 유전자인 APOE4를 가진 환자가 비보유자(non-carrier)와 1:1의 비율로 배정됐다. 임상1상에서 바이오젠은 아두카누맙이 1차 충족점인 안전성 및 내약성에 도달했다고 밝혔다. 단 아두카누맙을 30mg/kg까지 투여했을 때 심각한 부작용은 없었지만, 60mg/kg을 투여한 환자에서 ARIA(Amyloid-related imaging abnormalities)의 대뇌부종 부작용과 관련된 심각한 부작용이 나타났다. ARIA는 용량의존적이였으며, APOE 변이를 가진 환자에서 더 높게 나타났다.

임상1b상에서는 6mg/kg 투여군(N=11)에서 37%, 10mg/kg 투여군(N=13)에서 41%의 환자가 ARIA-E 부작용을 보였다. 현재까지의 아밀로이드 타깃 항체와 비교했을 높은 수치다. 이전 임상에서 실패했던 로슈의 '칸테네루맙(gantenerumab)', 화이지-존슨앤존슨의 '바피네주맙(bapinezumab)'은 전체 환자의 10% 정도에서 ARIA 부작용이 나타났다. 일라이릴리의 '솔라네주맙(solanezumab)'의 임상3상에서 0.9% 수준으로 ARIA 부작용을 보였다.

바이오젠은 이 문제를 해결하기 위해 임상1b상의 LTE 기간에 모든 투여군에서 용량을 점진적으로 증가하는 대조군을 둬 약물증가에 따른 ARIA 부작용을 확인했다. 바이오젠은 지난해 열린 CTAD(Clinical Trials on Alzheimer's Disease)학회에서 2년간의 LTE 기간동안 용량을 동일하게 유지한 환자에 새롭게 ARIA-E가 발현한 케이스는 없었으며, 36개월까지 추적했을 때도 안전성 프로파일에는 변함이 없었다고 발표했다. 앞선 임상에서 아밀로이드 플라크를 제거효과를 확인한 최소 투약량은 3mg/kg, 인지기능을 보인 환자군은 10mg/kg 투약군이라는 것을 고려했을 때, 임상3상에서 안전성을 유지하면서 유의미한 효능에 도달하는 것이 관건으로 보인다.

▲임상1b상에서 ARIA-E 부작용을 나타낸 비율

▲임상1b상에서 ARIA-E 부작용을 나타낸 비율

사실 ARIA 부작용은 아두카누맙에서 뿐만 아니라 뇌질환 면역치료법(immunotherapy)에서 지속적으로 해결책을 찾고 있는 문제다. ARIA를 미리 예측할 수 있는 바이오마커에 대한 논의도 지속되고 있다. FDA는 현재 MRI를 통해 ARIA의 특징을 나타내는 환자를 임상에서 제외할 것을 권고하고 있지만, MRI로는 ARIA를 미리 예측하지 못한다는 한계점이 있다. ARIA는 현재 CAA-ri(cerebral amyloid angiopathy-related inflammation) 현상의 하나로 해석되기도 한다. 병리학적 아밀로이드가 대뇌혈관에 축적되면서 혈관을 망가뜨리고, 출혈 및 과도한 염증반응으로 ARIA가 뒤따른다. 학계는 ARIA 바이오마커로 CSF에서 발견되는 항-아밀로이드 자가항체(anti-autoantibodies)를 주시하고 있다. CAA-ri에 따라 누출되는 아밀로이드 플라크, 염증반응에 따라 항-아밀로이드 자가항체가 증가하고 이변화를 모니터링하는 것이 ARIA를 예측할 수 있다는 견해다.

부작용과는 별개로 아두카누맙과 관련돼 제기되는 추가적인 우려가 제기됐다. 올해 2월 바이오젠이 아두카누맙의 임상3상에 510명의 초기 알츠하이머병 환자를 추가한다고 밝히면서다. 바이오젠은 환자추가 배경에 대해 "우리는 최초의 표본크기로 추정했을 때 1차 충족점에서 가변성(variability)이 있다고 판단됐기 때문"이라고 설명했다. 바이오젠은 투약후 18개월 후의 인지측정지표인 CDR-SB의 이중검맹법 분석결과에 근거해 판단했다. 이에 따라 임상결과는 2020년에 도출될 예정이다.

크레네주맙, 높은 안전성 그러나 효능은 입증돼야...

약물개발시 효능과 안전성은 양면의 날과 같은 특성을 가진다. 중추신경계(CNS약물의 경우 안전성이 특히 더 강조된다. 그런면에서는 제넨텍/로슈의 ‘크레네주맙(crenezumab)’도 눈여겨볼 만한 후보물질이다. 크레네주맙의 가장 큰 차별성은 우수한 안전성이다. 크레네주맙은 아두카누맙과 같이 conformational 에피토프를 가지며 아밀로이드의 12~24 아미노산에 결합한다. 이로써 monomer, oligomer, fibrils 형태에 모두 결합한다. 크레네주맙의 가장 큰 차이점은 IgG4 항체를 기반으로 한다는 데 있다. 크레네주맙은 Fcγ에 의한 염증반응이 상대적으로 낮게 나타나도록 설계된 항체다.

임상2상에서 환자에 크레네주맙이 최대 15mg/kg까지 투여됐지만 ARIA-E 부작용은 0.3% 이하로 나타났다. 또 임상1상에서 60mg/kg 투여했을 때도 안정성에 이슈가 없었다. (앞서 제시한) 아밀로이드를 겨냥한 항체에서 ARIA-E가 임상적 리스크라는 것을 고려한다면, 매우 우수한 수치다. 그러나 제넨텍/로슈는 mild~moderate 환자를 대상으로 크레네주맙의 최대 15mg/kg을 투여한 임상2상에서 인지기능을 평가하는 1차 충족점인 CDR-SOB, ADAS-cog을 도달하지 못했다. 현재 크레네주맙은 prodromal, prodromal~mild 환자를 대상으로 임상3상을 진행하고 있다.

이밖에도 이 글에서 자세히 언급하지 않은 임상3상 단계의 후보물질 중에서 prodromal, mild 단계의 알츠하이머병 환자를 대상을 타깃한 칸테네루맙(gantenerumab), prodromal 환자(MMSE: 25~30)를 대상으로 솔라네주맙을 투여해 예방효과를 확인하는 A4 스터디도 주목해볼 만 하다(NCT02008357).

진화하고 있는 아밀로이드 약물 개발전략, 차별성은?

알츠하이머병 분야에서 주목할 점은 새롭게 등장하는 아밀로이드 타깃 신약이다. 빅파마 외에도 최근 바이오텍에서 기존의 시도와는 차별적인 접근방법으로 아밀로이드를 제거하는 후보물질들이 발굴되고 있다. 그중 디날리테라퓨틱스(Denali therapeutics), Alzheon, 워싱턴대의 아밀로이드 타깃 후보물질의 차별화 포인트를 살펴보려고 한다.

①디날리, 아밀로이드+타우 동시에 타깃하는 BBB 투과 이중항체

디날리는 BBB 투과하는 ATV platform 플랫폼을 적용해 아밀로이드와 타우를 동시에 겨냥하는(multi-targeting)는 항체를 연구하고 있다. 구체적으로 항체는 각각 아밀로이드의 생성하는 BACE1에 결합하면서 동시에 타우 전달(propagation)을 막는다. 디날리는 "치료타깃을 선정한 근거는 알츠하이머병 병리증상에서 아밀로이드 플라크와 (타우로 인한) neurofibrillary tangles이 특징적으로 나타난다는데 있다"며 "병리학적 단백질의 응집은 세포의 항상성을 망가뜨려 신경퇴행으로 이어지게 한다"고 그 배경을 설명했다. 또한 아밀로이드 혹은 타우의 하나의 치료타깃을 겨냥하는 것보다 두 병리단백질을 동시에 겨냥하기 때문에 시너지 효과가 나타날 것으로 예상했다.

디날리는 특히 타우 에피토프에 관해 "디날리 타우항체의 장점은 타우의 N-terminal, C-terminal 부분이 아닌 타우의 절편형태( truncated form)를 인지하기 벤치마케팅하는 경쟁사의 타우항체에 비해 타우에 대한 결합력이 높다"고 설명했다. 디날리는 prodromal, mild 환자를 대상으로 2020년 임상승인신청서를 제출한다는 계획이다. 임상에서 CSF 내의 아밀로이드, 타우양을 측정하며, PET 촬영도 수반한다고 밝혔다.

▲디날리테라퓨틱스 자료 참조

▲디날리테라퓨틱스 자료 참조

②Alzheon, 실패했던 약으로 'ApoE4/4 환자군으로 좁혀 임상 다시 진행'

Alzheon의 전략도 상당히 흥미롭다. Alzheon은 지난달 'ALZ-801'의 임상에 돌입하기 위해 8100만달러 규모의 자금을 유치하기 위해 나스닥에 IPO(기업공개)를 신청했다. ALZ-801는 이전 임상에서 실패했던 Tramiprosate라는 약물을 변형했다. 그럼 Alzheon이 재도전하는 과학적 근거와, 새롭게 도전하는 임상3상의 개발전략은 어떨까? 크게 두가지가 달려졌다. 첫째 Alzheon은 임상군을 ApoE4 유전자를 2카피 보유하고 있는(ApoE4/4) mild 단계의 알츠하이머병 환자를 대상으로 임상을 진행한다고 밝혔다. Alzheon는 이들 환자군에서 먼저 효능을 입증한 후, 한 카피(copy)의 ApoE4 유전자를 가지고 있거나 혹은 아밀로이드 병리증상을 가진 인지저하 환자(prodromal~mild)를 대상으로 임상을 진행한다고 밝혔다. Alzheon은 "북미, 유럽에서 두 카피의 ApoE4 유전자를 가진 환자의 비율은 10~15%로 한 카피의 경우 50~65%로 높다"며 "임상에서 MCI 알츠하이머병 환자를 대상으로 아밀로이드 PET 촬영을 하면 ApoE4를 가진 환자는 95%, 반면 ApoE4를 보유하지 않는 환자에서는 77%의 아밀로이드 양성반응이 나타난다"고 설명했다.

이러한 이유 외에도 Alzheon이 ApoE4/4 알츠하이머병 환자를 대상으로 임상을 진행하는 근거는 이전에 진행했던 Tramiprosate의 임상3상 결과에서 ApoE4/4를 보유한 하위그룹에서 잠재력을 확인했기 때문이다. ApoE4/4를 보유한 mild~moderate 알츠하이머병 환자에서 대조군과 비교해 인지기능(CDR-SOB, ADAS-cog) 지표에서 유의미한 차이를 확인했다.

▲Tramiprosate 임상3상 결과

▲Tramiprosate 임상3상 결과

▲Tramiprosate 임상3상 결과

▲Tramiprosate 임상3상 결과

두번째로 Alzheon은 Tramiprosate 대비 약물흡수력, 내약성, 약동력학적(PK) 특성을 개선해 약물효능을 높이도록 디자인했다. 이로써 안전성과 약물투약 가능범위를 넓혔다. 단 약물기전은 동일한데, Aβ42 monomer가 독성형태로 응집되는 것을 막는 원리다. Alzheon은 이 두가지 전략을 바탕으로 FDA로부터 지난해 10월 신속심사대상지정(Fast Track designation)을 부여받았다. Alzheon은 이번 ALZ-801의 임상3상에서 300~400명의 ApoE4/4를 보유한 mild 알츠하이머병 환자를 모집하겠다고 밝혔다.

③아밀로이드 대신, 아밀로이드 플라크를 구성하는 'ApoE 타깃'...혹은 ApoE4를 정상화?

알츠하이머병의 발병율을 높이는 위험인자인 'ApoE(Apolipoprotein E)'가 치료타깃이 될 수 있다는 연구결과가 연이어 발표되고 있다. 워싱턴대학과 디날리는 공동으로 ApoE를 타깃하는 항체인 'HAE-4'를 개발하고 있으며, 실제 모델쥐에서 아밀로이드를 제거하는 작용이 있음을 증명했다. 연구팀은 끈적한 특성을 가진 아밀로이드 플라크 속에 지질인 ApoE가 소량 존재하는 것에 착안했다. 이에 ApoE를 인식하는 항체를 고안함으로써 플라크를 없앤다는 접근방법이다. 항체가 ApoE에 결합하면, HAE-4의 Fcγ를 인지한 면역세포는 ApoE로 모여 아밀로이드를 함께 대식작용으로 제거한다는 것을 규명했다. 연구팀은 ARIA 뇌부종 부작용 이슈에 대해 "아밀로이드 항체는 플라크에 있는 대부분 분자에 결합하는 반면 APOE 항체는 플라크의 작은 부분만 타깃한다”며 “상대적으로 적은 면역활성을 보여 원치않은 부작용을 보이지 않을 것으로 예측한다”고 설명했다.

이외에도 저분자화합물을 이용한 연구에서도 ApoE4가 치료타깃일 될수 있음을 밝혔다.Gladstone Institutes 연구팀은 알츠하이머병을 발병하는 ApoE4(Apolipoprotein E4)를 ApoE3로 바꿀 수 있는 약물을 발굴했다. 연구팀은 이 약물을 통해 ApoE4를 ApoE3-유사(like) 형태로 바꾸는데 성공했으며, 이에 따라 알츠하이머병의 병리증상이 회복되는 것을 확인했다.

올해 FDA, EMA 개정안에 따라 아밀로이드를 타깃하는 신약 및 진단기술 연구개발이 더욱 활발해질 것으로 예상된다. 그러나 아직까지 임상에서 prodromal 이전 환자를 타깃하기에는 시기가 이르다고 보여진다. 다만 아밀로이드, 타우를 바이오마커를 기반으로 환자를 모집하고, 인지기능평가와 더불어 아밀로이드, 타우 PET 혹은 CSF 농도를 바이오마커로 사용함으로써 약물개발이 더 가속화될 것으로 예상된다. 알츠하이머병 신약개발 성공에 다가갈 수 있음을 보여주는 변화다.

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